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五大自由的缺陷
非(fēi)人靈長類動物呼吸係統病毒感染
非人靈長類動物在感染病毒(dú)後,常會出現上呼吸道感染、肺炎等呼(hū)吸道疾病。既(jì)可(kě)呈現個體散發,也可能(néng)暴發成群體性疫情,嚴重時甚至導致動物死(sǐ)亡。肺部炎症的表(biǎo)現,取決於致病因子的類型以及其侵入、分布和(hé)持續方式(shì)。在多數情況(kuàng)下,感染(rǎn)肺炎時可觀察到呼吸異常,但並不一定伴隨咳(ké)嗽或呼吸節律改變。通(tōng)常可將肺炎分為支氣管肺(fèi)炎、大葉(yè)性肺炎和間質性肺炎三大(dà)類。
經呼吸道傳播(bō)的病原體常導致支氣管肺炎。在四(sì)足動物中,病變多位於顱腹側(cè)肺葉(yè);而在直立(lì)行走的非人靈長(zhǎng)類動物(wù)中,病變則多(duō)出現在下肺葉(yè)。細菌感染是(shì)支氣管肺炎最主要的致病原因,通常與病毒感染後的繼發感(gǎn)染或嚴重應(yīng)激等(děng)因(yīn)素相關(guān)。
大葉性(xìng)肺炎與支氣管肺炎的主要區(qū)別在於前者往往出現範圍更廣、實變更(gèng)均(jun1)勻的肺實質受累,而(ér)不(bú)隻局限在細支氣管周圍。間(jiān)質性肺炎則以肺泡間隔彌漫性或斑片狀病變為特征,早期主要表現為滲出性炎(yán)症,後期可能發展為增生性和纖維化改變。急性損傷可由嚴重病毒感染(支氣管間質性肺炎)、化學性(xìng)肺損傷、急性胰腺炎、休克和敗血症等引起(qǐ)或與之(zhī)相關。
在(zài)人群中,以普通感冒、流感和肺炎為形式的呼吸係統病毒感染常常由以下幾種類型的病毒所致:鼻(bí)病毒、腺病毒(dú)、副黏病毒、偏肺病毒、正黏病毒和冠狀病毒等。非(fēi)人類靈長類動物也容易感染這些病原,因此在某(mǒu)些病毒研究(jiū)中,非人靈長(zhǎng)類動物被認為是理想的動物(wù)模型。此外,一些(xiē)非人靈長類動物特有的病(bìng)毒感染也可導致其呼吸係統疾病,以下將對幾種常(cháng)見的病毒做簡要介紹。
呼(hū)吸道合胞病毒(RSV)
數種非(fēi)人靈(líng)長(zhǎng)類動物可以實驗感染RSV,包括卷(juàn)尾猴(hóu)、鬆鼠猴(hóu)、獼猴、黑猩猩等。然而,隻有黑猩猩會出現(xiàn)明顯(xiǎn)的臨床疾病。黑猩猩通常是自然感染的,1956年首次從一隻(zhī)自然感染並表現感冒症狀(zhuàng)的黑猩(xīng)猩(xīng)身上分離出RSV。在一項血(xuè)清(qīng)調查中,100%的黑猩猩都檢測到抗體。該病毒(dú)究竟源自人(rén)類還是黑猩猩,目前尚無定論。其他類(lèi)人猿也(yě)經常呈血清(qīng)陽性,但與(yǔ)臨床疾病的關(guān)係尚不明確。黑猩(xīng)猩最常見的症狀是流(liú)鼻涕、鼻炎、咳嗽和打噴嚏。幼齡動物的初次感染可導致下呼(hū)吸道受(shòu)累,甚至支(zhī)氣管炎。在先前接(jiē)觸過該病毒的個(gè)體中,感染僅限(xiàn)於(yú)上呼(hū)吸道。該病通(tōng)常是自限性的,但可能繼發其他細菌感染,如肺炎(yán)鏈球菌等。
副流感病毒1、2和3
副流感病毒(PIV)隸屬於副粘病毒科。較早的研究顯示,狨猴群體中曾暴發PIV-1或仙台樣病毒(dú)所致的致命性(xìng)肺炎,發病率高(69/91),但死亡率相對較低(10/69)。臨(lín)床症狀(zhuàng)包括上(shàng)呼吸道感染,少量漿液性或偶見(jiàn)膿性鼻腔分泌(mì),以及全身性疾病和死亡;剖檢可(kě)見彌漫性肺實變和(hé)水腫,組織學上顯(xiǎn)示急(jí)性間質性肺炎。
非洲黑猩猩中(zhōng)嚴重的呼吸道(dào)疾(jí)病暴發也與人類(lèi)PIV有關。在多數情況(kuàng)下,感染屬於自限性,但若繼發性細菌感染則可能是致命的(de)。幾(jǐ)種非人類靈長類動物(黑猩猩、非洲綠猴、鬆鼠猴和貓頭(tóu)鷹猴、豚尾猴和恒河(hé)猴)已被用作PIV疫苗開發的實驗模型。
麻疹病毒
麻疹病(bìng)毒屬於副粘(zhān)病毒科,麻疹病毒屬,人類是其自然宿主,但(dàn)它(tā)也廣泛感染新大陸猴和舊大(dà)陸猴,是實驗室和動物園飼養的非人(rén)靈長類動(dòng)物中重(chóng)要的病原。非人(rén)類靈長類動物發生麻疹的主要原因(yīn)是(shì)接觸了感染麻(má)疹的人。這種高傳(chuán)染(rǎn)性人畜共患病毒(dú)主要經呼吸道傳播,可造成胃腸道疾(jí)病或(huò)免疫抑製;在免(miǎn)疫缺陷和(hé)幼年個體(tǐ)中,致命性的“巨細胞間質(zhì)性肺炎”也時有發生。幼(yòu)年個體的發病率和死亡率往往(wǎng)高於成年動物。
獼猴的臨床症狀包括結膜炎、化膿、鼻(bí)漏、皮疹(zhěn)和脫水。動物可能白細胞減少,免疫功能受(shòu)損,並繼發細(xì)菌感染和合並支氣管肺炎。而新大陸猴中(zhōng),呼吸道疾病則少見,出血性腸胃炎更常見。診斷可基於血(xuè)清(qīng)學、病毒分離(lí)、病毒核酸檢測或免疫(yì)組化等免疫學(xué)檢測。
除麻疹(zhěn)病(bìng)毒外,同屬中的(de)犬瘟熱病毒也能感染非人靈長類動物,具有(yǒu)極強的跨物種傳(chuán)播能力。該病毒與麻疹病毒在獼猴中的臨床(chuáng)表現非常相似,但還會出現腳墊增厚等特征性症狀。麻疹病毒和犬瘟熱病毒都可(kě)通(tōng)過接種(zhǒng)疫苗預防,且二者的疫苗之(zhī)間可能存在一定的交叉保護作用。
人類偏肺病毒
人類偏肺病毒(MPV)是副粘病毒科、肺病毒亞科和偏肺病毒屬的RNA病毒(dú)。2001年,荷蘭首(shǒu)次確認人類MPV是兒童(tóng)呼吸道(dào)感染的原因。現在認為它(tā)在世界範圍內發生,不同的菌株(zhū)在不同的地理區域傳播。報道顯示,野生和圈養(yǎng)大猩猩以及黑猩猩均(jun1)曾因HMPV自然(rán)感染而出現(xiàn)過暴發,發病率介於34%至98%,死亡率約為5-7%。臨床症狀包括咳嗽、打噴嚏、流鼻涕、呼吸困難和嗜睡等。
食(shí)蟹猴已被證明是HMPV致病(bìng)性研究的有用模型。已有的疫苗研究顯示,非人靈長類動物接種(zhǒng)HMPV疫(yì)苗後可(kě)獲得短期免疫。
流感病毒
鑒於甲型和乙型流感(gǎn)病毒的廣泛宿(xiǔ)主範圍,在非人類靈長類(lèi)動物中都有發現並不奇怪。靈長類動物的血清學篩查顯示,甲(jiǎ)流比乙流更常見。但非人靈長(zhǎng)類動物(wù)自然感染甲流或乙流並導致(zhì)呼吸係統疾病(bìng)的報道相對較少。現有資(zī)料主要來自人工感(gǎn)染模型。大多人類流感病(bìng)毒株通常僅會在(zài)食蟹猴中產生輕微(wēi)的呼(hū)吸道疾病。相比之下(xià),高致病性H5N1禽流感毒(dú)株可導致食蟹猴(hóu)出現嚴重的壞死性支氣管間質性肺炎,其程度與人類原發流(liú)感病(bìng)毒肺炎相似。可見(jiàn)氣(qì)管支氣管淋巴結增大、肺實(shí)變、彌散性出血及壞死等。
在東南亞的一個長臂猿種群中有一次比較(jiào)完整的甲型流(liú)感暴發的(de)記(jì)錄,發病率約為30%,死亡率約為(wéi)10%。這次暴(bào)發是由(yóu)實驗性接種引起的,但傳播到未接種的動物。臨床症狀包(bāo)括厭食、漿液或(huò)化膿性鼻(bí)涕、咳嗽和胃腸道(dào)症狀(zhuàng)。在許多動物身上,這些症狀是短暫且自限性的。但其中兩隻死亡的(de)動物(wù)沒有呼吸道的先兆,剖檢後發現肺實變、充血和(hé)水腫,病理學表現為支氣管間(jiān)質(zhì)性肺炎。
腺病毒
腺病毒已經從(cóng)許多非人靈長類動物中分離出來,然而,臨床疾病並不(bú)常見。已(yǐ)有報道(dào)顯示,獼猴中可能出現(xiàn)由腺病毒引起的結膜炎(yán)、鼻炎、肺炎;其中逆轉錄病毒導致免疫抑(yì)製的(de)獼猴更容易發生腺病毒性肺(fèi)炎(yán)。臨床症狀往往取決於宿主和病毒株(zhū),許多報告都是(shì)關於幼猴或嬰猴的。急性呼吸道感染的獼(mí)猴可(kě)表現為皮(pí)疹、結膜(mó)炎、麵部水(shuǐ)腫和紅斑、鼻溢液和咳嗽。在另一份報告中,恒河猴嬰(yīng)猴會出現呼吸急促、咳嗽和對吸氧無效的發紺(gàn)。剖檢發現肺(fèi)部實變(biàn)、顏色變化,肺泡不塌陷。
B病毒(dú)(BV)
在大多數獼猴群體中,BV感染的致病性極低。恒(héng)河猴和食(shí)蟹猴的顯性疾病通常局限於口腔、唇部或生殖器(qì)的水泡和潰瘍。全身性、臨床性疾病多見於免疫抑製個體,或由跨(kuà)物種傳播而感染的病例。曾報(bào)道在冠(guàn)毛(máo)獼猴(Macaca radiata)中暴發呼吸道皰疹病毒感染(西班牙,1973年)。臨床表現為(wéi)膿性鼻滲出液,但無明顯口腔潰瘍。發病率為50%,約50%的受感染動物死亡。解剖時(shí)可見肺實變並有出血(xuè)灶,脾(pí)、肝腫大並伴多灶性(xìng)壞(huài)死;組(zǔ)織(zhī)學檢查顯示出血性間質性肺(fèi)炎和肝髒包涵體(tǐ)。
後續冠毛獼猴群體中可觀察到(dào)皰疹病毒感染所導致的周(zhōu)期性複發的皰疹病毒呼吸係統(tǒng)流行(háng)病,並可觀察到口腔潰瘍和腦炎。回顧發現,這些猴群存在地方性的猴D型逆轉錄病毒感染(rǎn)(SRV-1),或許是導致反複暴發及症狀加(jiā)重的原(yuán)因。
猴水痘病毒
猴水痘病毒,與引起人(rén)類“水痘”和“帶狀皰(pào)疹”的水痘-帶狀皰疹病毒相似。獼猴被(bèi)認為是猴水痘病毒的天然宿主。其感染通常(cháng)呈自限性,最初多在腹股(gǔ)溝部(bù)位出現(xiàn)斑疹,隨後(hòu)迅速進(jìn)展為丘疹、水皰(pào),伴局部皮膚充血,並彌漫到全身(但不累及手掌、足底)。部分病例會進一步發展為致命的肺炎、腦炎或全身性感染,常出現出血性皰疹,死亡率較高。
逆轉錄病毒
非人類靈長類動物可感(gǎn)染(rǎn)多種逆轉錄病毒。在外源性致病性逆轉錄病(bìng)毒(dú)中,猴D型逆轉錄(lù)病毒(SRV)和(hé)猴免疫缺陷病毒(SIV)感染與呼(hū)吸道病(bìng)變關係最為密(mì)切。它們可引發免疫抑製,繼而導(dǎo)致機(jī)會性感染。此(cǐ)外(wài),SIV還會導致獼猴出現原發性(xìng)逆轉錄病毒性肺炎。
SIV的天然宿主是非洲(zhōu)的長尾猴屬, 綠猴屬,白瞼猴屬和山魈(xiāo)屬等,對這些動物的致病性非常低。然而,當亞洲獼(mí)猴(hóu)(如恒河猴)感染SIV時,可出現類(lèi)似人類(lèi)艾滋病的嚴重免疫功能障礙、消耗(hào)性(xìng)疾病、機會性感染以及原發性逆轉錄病毒肺炎和腦炎(yán)。獼猴通常通過與非洲靈長類直接接觸或醫源性傳播而感染SIV,野外的亞洲獼猴則很少自然感染。由於獼猴可模擬(nǐ)人類HIV感染過程,因此通常被用於艾滋病研究。在實(shí)驗性SIV感染的恒河猴中,原發性逆轉錄病毒肺炎並(bìng)不少見。臨床症狀並無(wú)特(tè)異性,常見厭食、體重(chóng)減輕和活(huó)動減少。剖檢時發(fā)現肺膨脹不全、斑片或彌散(sàn)性變色,切麵滲出物較少。組織學上表現為肺泡間隔(gé)增厚、大量泡沫狀巨噬(shì)細胞滲出,少量蛋白物質,以及合(hé)胞巨噬細(xì)胞聚集。
冠狀病毒
冠狀(zhuàng)病毒是一大類包膜單鏈RNA病毒,其中有四類(lèi)HCoV(229E,NL63、OC43和HKU1型)可引起人的普通感冒,此外也有一(yī)些可引起更嚴重的呼吸(xī)道疾病,例如(rú)SARS-CoV引起(qǐ)的嚴重急性呼吸綜合征(SARS)、MERS-CoV引起(qǐ)的中東呼吸綜合征(MERS)和SARS-CoV-2引起的(de)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。雖然非人靈長(zhǎng)類動物的自然感染病例尚未見報道,但食蟹猴、恒河猴、非洲綠猴和普通狨(róng)猴都可以通過(guò)實驗感染,且被作為重要的動物模型。恒河猴感染SARS-CoV-2後的臨床表現包括(kuò)食欲下降、呼吸(xī)急促和精神不濟;影像學可見肺(fèi)葉有(yǒu)不同程度浸(jìn)潤和間質改變;病理(lǐ)學檢查(chá)分析表明動物出現肺部損傷。食蟹猴也容易感染SARS-CoV -2病毒,並可長時間散播病毒,且可能會表現出(chū)類似人新型冠狀(zhuàng)病毒肺炎(yán)的疾病。
結 語
呼吸係統疾病在我國非人靈長類動物群體(尤其是人工飼養的群體)中非常常見(jiàn),對生產和科研都會造成較大影(yǐng)響。隨著診斷技術的不斷進步和(hé)日益豐富,會有(yǒu)更多種病毒被(bèi)發現(xiàn)和鑒定。多數病毒感染本身並不會直接造成嚴重呼吸係統疾病,但往往會引起繼發性細菌或其他病原感染。因此,為降低相關病毒感染(rǎn)風險並減少呼吸係統疾病的發生,應采取諸如:避免感染人員與動物的接(jiē)觸、給動物接種疫(yì)苗,以及對免疫抑製動物進行單獨管理等措施。