使用動物開展實驗來評價候（hòu）選藥物的療效、代謝及潛在的毒性是新藥研發不（bú）可或缺的（de）環節。在新藥研發過程中，不僅要開展動物實驗，且動物實驗還（hái）要嚴謹。如果動物實驗（yàn）設計和（hé）實施過程不嚴謹，同樣會（huì）出問題。如因出現（xiàn）嚴重不良反應（yīng）而（ér）被召回的“新藥”反應停和萬絡，之所以（yǐ）在上市前沒有發現其毒副作用，不（bú）嚴（yán）謹的動物實驗結果難辭其咎。下麵本文將以這兩（liǎng）個（gè）典型的案例來說明不嚴謹的動物實驗所導致的危害（hài）。

01、“反應停（tíng）”

約60年前，一（yī）款緩解孕（yùn）婦晨吐的鎮靜藥沙利（lì）度胺（Thalidomide），商品名“反應停”，在上市（shì）五年後，因被（bèi）發現（xiàn）可導致嬰兒（ér）海豹胎（四肢短得就像海豹的鰭足）和其它畸形而被叫停使用。反應停是上個（gè）世（shì）紀50年代由聯邦德（dé）國格蘭泰公司投入開發的一種鎮靜類藥，其聲稱（chēng）該藥物能夠顯著抑（yì）製孕婦（fù）晨吐（tǔ）等妊娠反應。1957年10月，反應停正式投放歐洲市場，不久後進入日本市場，並在此後的不到一年內，風（fēng）靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。但在申（shēn）請美國上市許可時遇到了美國食品藥品監督管理局仔細而繁瑣（suǒ）的市場準入調查，最終沒能得到（dào）進入美國（guó）市場的（de）許可。

到1960年，有（yǒu）醫生發現歐洲新生兒畸形比率異常升高（gāo）。澳大利亞產科醫生威廉·麥克布裏（lǐ）德（dé）第一個把他們和“反應停”聯係起來，並在英國《柳葉刀》雜誌上發表了“反應停”能導致嬰兒畸形（xíng）的研究論文。在麥克布裏德接生的產婦中，許多人產下的嬰兒患有罕見（jiàn）海豹（bào）胎畸形症狀，而這些產婦都曾經服用過“反（fǎn）應停”。1961年11月，格（gé）蘭泰（tài）撤回聯邦德國市場上所有反應停，不久其他國家（jiā）也相繼停售，但此時已經有萬餘名（míng）因服（fú）用反應停而導致畸形的胎兒出生。由（yóu）於這一事件，格蘭泰支付（fù）了1.1億西德（dé）馬（mǎ）克的賠償，並破產倒閉。

在反應停（tíng）上市前，格（gé）蘭泰公司（sī）使用大鼠開展了動物實驗研究，但並沒有（yǒu）發現畸（jī）形大鼠（shǔ）出生，後續調（diào）查證明，他們的動物實驗設計非常不（bú）嚴謹。

首先（xiān），沙利度胺在大鼠體內的半（bàn）衰期約為半小時，而在人（rén）體內（nèi）的（de）半衰期則有（yǒu）7.3小時之久。因此，沙利度胺在大鼠體內會很快被代謝掉。其次，抗氧化物如穀胱甘肽可以抑製沙利度胺引起的細胞凋亡，而（ér）大鼠（shǔ）比人類具有更（gèng）多的抗氧化劑，這（zhè）些抗氧化劑可保（bǎo）護它們的胚胎免受沙利（lì）度胺引起的破壞。因此，可以說大鼠（shǔ）並不是一款可以充分評估（gū）沙利度胺毒性的實驗動物（wù）物種，相較而言，使用非人靈長類動物則很容易觀察到沙利度胺對胚（pēi）胎發育（yù）的影響。

另外一個容易被忽略的因素是，大鼠為（wéi）多胎生產實驗動（dòng）物，其分娩又多發生在夜間（jiān），且母鼠有吃掉發育畸形仔（zǎi）鼠的習慣。因此，當實驗人員白天檢查生產情況時往往隻能觀察到健康的出生個體。雖（suī）然窩平均（jun1）產子數可能有少許減少，但通常也不會引起注意。後續通（tōng）過剖腹產和夜間觀察大鼠產子確實發現在懷孕特定階段給予沙利度胺（àn），大鼠（shǔ）也可以產下畸（jī）形的胎兒。也就是說，如果當時格蘭泰公司在開展動物實驗時能夠考慮到這個細節，改為剖腹產或想辦法直接觀察大鼠產子時的情（qíng）況，或許就可以觀察到反應停的不良反應，從而避免悲劇的發生（shēng）了（le）。但格蘭泰公司1956年發表的沙利度胺（àn）的動物實驗相關文章中顯示其動物實驗既沒有設置（zhì）安慰劑組，也沒有交代給藥（yào）持續時間，更沒有進行雙盲對照實驗設（shè）計，如此不嚴謹的實驗設計，其團隊注（zhù）意不到動物實驗（yàn）的細節問題也就一點都不意外了。綜上，正是由於沙利度胺在上市前（qián）的動物安全（quán）性評價實驗存在（zài）嚴重的缺陷，導致其毒副作用沒能被及時發現，才最終導（dǎo）致（zhì）了反應停（tíng）悲劇的發生。

02、“萬絡”

如果說反應停事件還隻是新藥研發和審（shěn）批不（bú）健全時代的產物，那（nà）麽（me）萬絡的匆忙上市和退（tuì）市則是在利益驅（qū）動下，當代（dài）藥物研發中由於動物實驗（yàn）的不嚴謹而造成嚴重後果的經典案例。

身（shēn）體（tǐ）在經曆發燒、疼（téng）痛（tòng）或（huò）炎症反應（yīng）時，往往會通（tōng）過（guò）抑製或阻斷身體內不同（tóng）部位的前列腺素分泌來緩解症狀（zhuàng）。比（bǐ）如退燒（shāo）藥布洛芬和（hé）對乙酰氨（ān）基酚就是通過抑製下丘（qiū）腦前列腺素合成活性來調控體溫調節中樞內（nèi）的體溫調定點，促使其恢複正常而實現退燒的。阿司匹林則通過抑製前列腺素合成來實現其（qí）鎮痛、退熱和抗炎的功效。

上述這些（xiē）具有抑製（zhì）或阻斷身（shēn）體不同部位前列腺素分泌或功能的藥（yào）物隸屬於非選擇性環氧化酶抑製劑。它們都是（shì）通過非特異性地抑製（zhì）或阻斷環氧化酶（COX，又稱前列腺素內氧化酶還原（yuán）酶）活性，進而實現（xiàn）其抑製前列腺（xiàn）素合成（chéng）功能來實現藥效的。COX是催化花生四烯酸轉化（huà）為前列腺素的關鍵酶，它有兩種同工酶，COX-1和COX-2。COX-1除了下丘腦外，還在血管、胃、腎等多種組織中表達，參與血管舒（shū）縮、血小（xiǎo）板聚（jù）集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調節，具有保護胃腸黏膜、調節血小板聚集、調節外周血管的阻力和調節腎（shèn）血流量分布的功能。因此，這些非選擇性環氧化酶抑製劑類藥（yào）物在發（fā）揮（huī）其藥效的同時也會抑製廣（guǎng）泛表達在身體其它部位的（de）COX-1而產生副作用，最典型的副作用就是引起胃部不適，甚至胃潰瘍和胃出血（xuè）等。

COX-2則是（shì）誘導表達型，隻有在身體經曆了諸如化學和機械損傷（shāng）或微（wēi）生（shēng）物感染（rǎn）後（hòu）才會激（jī）活。因此，如果能開發出一種藥物可以選擇性地阻斷COX-2的功能，就有望避（bì）開上述非選擇性環氧化酶抑製（zhì）劑（jì）類藥物的副作（zuò）用。

上個（gè）世紀九十年代，製藥界的巨頭（tóu）之一默（mò）克公司啟動尋找COX-2特異（yì）性抑製劑的研（yán）究。他們很快推出了一款新藥-羅非（fēi）昔布，商品名“萬（wàn）絡（luò）”。並通過8000 多名患者的臨床實驗證明了該藥在治療類風濕性關節炎時比當（dāng）時廣泛使用的同類藥物萘普生具有（yǒu）更少的胃腸（cháng）道副作用，差不多將胃腸道事件的風險降低了一半。 但由於（yú）過於關注其對胃腸（cháng）道的副作（zuò）用，默克公司在（zài）研發萬絡的過程中有意或無意地忽略了該藥對心（xīn）血（xuè）管係統的嚴重副（fù）作用。且（qiě）在不斷出現心血管不良反（fǎn）應報告的情況下仍沒得到重視（shì）。直到默克公司繼續（xù）研究萬絡在（zài）預防腺瘤性息肉（ròu）等（děng）其他適應症時坐實了其心血管風險（xiǎn）後，該藥才被從市（shì）場上（shàng）撤回。但此時僅美國就約有400萬美國人服用了萬絡，美國食品藥品管理局的一個（gè）調查員估計，約有十四萬人可能因此導致心髒病發作，其中6萬人或將因此死亡。

排除其它各種涉及公司經濟利（lì）益等原（yuán）因外（wài），不嚴謹的動物實驗結果（guǒ）也是（shì）萬絡能夠最終通過審查上市的原因之（zhī）一。早在萬絡上市之前，賓夕法尼亞大（dà）學醫學博士加勒特·菲茨傑拉（lā）德領導研究（jiū）小組就觀察到萬絡抑製了前（qián）列環素生成。鑒於（yú）前列環素對心髒具有潛（qián）在的保護作用（yòng），加勒特推測（cè）該藥可能有導致心髒（zāng）病和中風的風險。但這並沒有引起默克公司的足夠重（chóng）視，他們也沒有就此開展更為嚴謹的（de）動物實驗來分析萬絡在心血管方麵（miàn）的（de）風險。

而在該藥退市後，更進一步的研究結果顯示，選擇性地敲（qiāo）除血管內壁細胞中（zhōng）的COX-2會使小鼠出現（xiàn）血栓和高血壓。這些小（xiǎo）鼠就像服用萬絡的人類一樣，前列環素也出現了下（xià）降。想象一下，如果默克公司在萬絡上市前就能夠使用COX-2敲除小（xiǎo）鼠開展一個並（bìng）不（bú）需要（yào）花費太長時間和精力的研究，或許就可以挽救成千上萬（wàn）人的生命。

上述兩個案例告訴我們（men），藥物研發期間的動物實驗不僅不可或缺（quē），而且（qiě）還需要選擇最合適的實（shí）驗動物（反應停應使用猴，萬絡應補充基因敲（qiāo）除（chú）小鼠），且對任何潛在的風險因素都應給予重視，並通過（guò）嚴謹和充分的動物實驗加以（yǐ）檢測和驗證。